Икариин — биологически активное вещество травы Эпимеди , которое используется для лечения неврологических расстройств. Однако всесторонний анализ молекулярных механизмов действия икариина отсутствует. В этом обзоре мы представляем краткую историю использования икариина в лечебных целях; опишите активные химические компоненты травы Эпимедии; и изучить данные экспериментальных исследований, которые выявили молекулярные мишени икариина при различных заболеваниях. Мы также построили сеть белок-белковых взаимодействий и провели анализ функционального обогащения Gene Ontology и Киотской энциклопедии генов и геномов, чтобы предсказать терапевтическое действие икариина при заболеваниях нервной системы, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемический инсульт, депрессивное расстройство, рассеянный склероз. глиобластома и наследственная спастическая параплегия. Результаты нашего анализа могут направить будущие исследования по применению икариина для лечения неврологических расстройств.
Ключевые слова: Epimedii herba , икариин, сетевая фармакология, обзор литературы, заболевания нервной системы.
Введение
Неврологические расстройства являются ведущей причиной инвалидности и второй по значимости причиной смерти во всем мире. 1 Дегенеративные, воспалительные, инфекционные, сосудистые и опухолевые заболевания центральной нервной системы (ЦНС) относятся к наиболее тяжелым заболеваниям человека; и цереброваскулярные заболевания, такие как инсульт, являются значительным бременем и проблемой для отдельных лиц и общества. Нездоровый образ жизни, включая алкоголизм, курение и диету с высоким содержанием жиров, а также другие факторы, такие как старение, психосоциальный стресс и загрязнение окружающей среды, способствуют возникновению и развитию инсульта. 2 На деменцию приходится 10% неврологических расстройств. 3Болезнь Альцгеймера (БА), наиболее распространенная форма деменции, является серьезной нагрузкой для систем здравоохранения из-за ее хронического и изнурительного характера. 4 Для лечения неврологических заболеваний, таких как инсульт и атопический дерматит, используются различные лекарства. Например, альтеплаза, нимодипин и аспирин являются обычными терапевтическими средствами при цереброваскулярных заболеваниях. 5 , 6 Альтеплаза, рекомбинантный активатор тканевого плазминогена, продемонстрировала преимущества при лечении тяжелого ишемического инсульта; однако он также может задерживать реперфузию и увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния. 7 Ривастигмин часто используется для облегчения симптомов БА, но его побочные эффекты, такие как тошнота, диарея, рвота и головокружение, ограничивают его клиническое применение. 8
В последнее время активные соединения фитопрепаратов вызывают интерес в медицинском сообществе из-за их фармакологической активности в сочетании с низкой токсичностью. Например, сесквитерпеновый лактон артемизинин является натуральным продуктом, используемым для лечения малярии. 9 Лекарства на травах также доказали свою эффективность при лечении заболеваний нервной системы. Как древний природный афродизиак, трава Epimedii обычно используется в традиционной китайской и корейской медицине для лечения ночных поллюций, импотенции, слабости конечностей, мышечных контрактур, вялости и головной боли. 10 , 11 Натуральные продукты обычно действуют через несколько мишеней и путей. 12 Икариин, основной химический компонент травы Эпимедии.транспортируется кровотоком и может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), оказывая влияние на ЦНС. 13–17 Однако фармакологические свойства икариина и молекулярная основа его воздействия на заболевания нервной системы до конца не изучены.
Сетевая фармакология представляет собой относительно новый подход к систематическому и всестороннему изучению механизма действия лекарств 18 , 19 , который может быть применен к натуральным продуктам, включая икариин. 20 Вычислительная мощность этого подхода также может облегчить разработку исследований для экспериментального подтверждения роли икариина в различных заболеваниях более эффективным способом, чем методом проб и ошибок. 21 В этом обзоре мы представляем краткую историю использования икариина в лечебных целях; опишите активные химические компоненты травы Эпимедии; и изучить экспериментальные данные исследований, которые выявили молекулярные мишени икариина при различных заболеваниях ЦНС. Мы также провели анализ функционального обогащения, чтобы предсказать механизмы действия икариина при лечении этих заболеваний. Результаты этих анализов и данные из литературы, представленные здесь, могут направить будущие исследования по применению икариина для лечения неврологических расстройств.
История
Эпимедия трава (Горянка крупноцветковая)
Epimedii herba представляет собой высушенный лист эпимедиума — травянистого растения, принадлежащего к семейству Berberidaceae 22 — и обычно упоминается как роговой козий сорняк, Xian-Ling-Pi, Gang-Qian и San-Zhi-Jiu-Ye-Cao. Трава Epimedii широко распространена в Восточной, Южной и Центральной Азии и Европе 23 и имеет более чем 2000-летнюю историю клинического применения в таких странах, как Китай, Южная Корея и Япония. Epimedii herba первоначально была задокументирована в Sheng Nong Ben Cao Jing, старейшем классическом тексте о лекарственных растениях в Китае. Ben Cao Gang Mu, еще один важный сборник традиционной китайской медицины, описывает траву Epimedii как острую, холодную и нетоксичную. С 1963 г.Epimedii herba официально внесена в фармакопею Китайской Народной Республики как средство для лечения хронических состояний, таких как гемипарез и эректильная дисфункция. 9 , 24 Лекарственные свойства травы Эпимеди включают укрепление организма, улучшение фертильности и снятие стресса и усталости. Практики традиционной китайской медицины используют траву Epimedii в качестве средства от синдрома почечной недостаточности Ян, который характеризуется болезненностью или ощущением холода в пояснице и колене, импотенцией, семяизвержением, женским бесплодием, затрудненным мочеиспусканием или общими отеками. Согласно хроматографическому анализу растительных лекарственных средств, Epimedii herbaможет использоваться для лечения неврастении, климактерической гипертензии, хронического бронхита, вирусного миокардита и лейкопении. 25 Совсем недавно было экспериментально подтверждено терапевтическое воздействие травы Epimedii на репродуктивную 26 и скелетную 27 системы. Epimedii herba также продемонстрировала эффекты, стимулирующие нейропластичность 10 и антиоксидантное действие 28 .
Икариин
Икариин является хорошо изученным компонентом травы Эпимедии , обладающим множественной мощной биологической активностью. Икариин был впервые выделен и идентифицирован в 1990 году из ротовой жидкости Луохан Цзиндань с помощью колоночной распределительной хроматографии, тонкослойной хроматографии и ультрафиолетовой спектроскопии. 29 Метод высокоскоростной противоточной хроматографии позже был использован для извлечения икариина из эпимедиума с чистотой >98%. 30 Предварительная микроволновая обработка сырья значительно повысила эффективность экстракции икариина. 31 Сообщалось, что икариин действует как регулятор адаптивного иммунитета в 1995 г., 32 а последующие исследования выявили антигепатотоксические 33 и антиоксидантные 34активности, а также способность стимулировать выработку кортикостерона 35 и способствовать росту нейритов. 36 Икариин оказывает фармакологическое действие на иммунную, 37 скелетную 38 и репродуктивную 39 системы. За последние несколько лет все больше исследований было сосредоточено на защитном действии икариина при заболеваниях нервной системы.
Активные химические соединения травы Эпимеди
Флавоноиды
Всего в траве Epimedii было идентифицировано 53 флавоноида, включая флавоны, бифлавоноиды, флаваноны и флавоноидные гликозиды, такие как баохуозид I, 5,7,4′-тригидрокси-8,3′-дипренилфлавон, гинкгетин, робинетин, апигенин, лютеолин, гиперин. и икариин. Некоторые флавоноиды в траве Epimedii продемонстрировали лечебные свойства. 40 Было показано, что баохуозид I облегчает когнитивную дисфункцию и оказывает антиостеопоротическое и противоопухолевое действие. 41 Гинкгетин — природный бифлавоноид с противовоспалительными, противовирусными и противоопухолевыми свойствами. 42 Икариин, флавоноидный гликозид, является основным биоактивными является многообещающим терапевтическим средством для лечения различных заболеваний из-за его антиапоптотической, противовоспалительной и антиоксидантной активности. 43 , 44
Терпеноиды
Пятнадцать терпеноидов были выделены из травы Epimedii , которые классифицируются как монотерпены, сесквитерпены и тритерпены. Терпеноиды оказывают благотворное влияние на костный метаболизм и обладают противовоспалительными, нейропротекторными и антиоксидантными функциями. 45 , 46 Олеаноловая кислота (ОА), пентациклический тритерпеноид, обладает фармакологическими эффектами при остеопорозе и нейродегенеративных заболеваниях. Например, было показано, что OA индуцирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток, происходящих из костного мозга, в остеобласты путем регуляции клеточного цикла и метаболизма 47 или путем ингибирования передачи сигналов Notch 48 и регулирует баланс кальция, способствуя проникновению кальция через мембрану щеточной каймы. 49Также было обнаружено, что ОА оказывает нейропротекторное действие за счет активации ядерного фактора, связанного с эритроидом 2 (Nrf) 2, и ингибирования экспрессии синтазы оксида азота в гипоксическом мозге. 50 Учитывая его модулирующее действие на эндогенные антиоксиданты и функцию митохондрий, ОА считается многообещающим средством для лечения церебральной ишемии. 51
Другие соединения
Некоторые фитохимические вещества, такие как стероиды, кислоты, лигнаны, алкалоиды и антрахиноны, были выделены из травы Epimedii . Лечение стероидом ситостеролом значительно уменьшило время неподвижности крыс в тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост, что указывает на то, что ситостерол обладает антидепрессивным эффектом, который может включать повышение уровня 5-гидрокситриптамина и норадреналина в ЦНС. 52 Лауриновая кислота может стимулировать выработку кетоновых тел астроцитами, которые оказывают нейропротекторное действие на соседние нейроны. 53 Эмодин представляет собой встречающееся в природе производное антрахинона, которое, как сообщается, обеспечивает нейропротекцию при БА и эпилепсии, а также облегчает ишемически-реперфузионное повреждение головного мозга и вызванное глутаматом повреждение нейронов. 54Алкалоид магнофлорин увеличивал латентный индекс мышей в тесте пассивного избегания за счет ингибирования ацетилхолинэстеразы, что указывает на его роль в улучшении кратковременной памяти. Таким образом, магнофлорин является многообещающим лекарственным средством-кандидатом для лечения заболеваний, связанных с дефицитом памяти, таких как деменция или БА. 55 В крысиной модели глобальной ишемии-реперфузии мозга p-тирозол предотвращал потерю нейронов в гиппокампе. 56 lsoliquiritigenin подавлял воспалительную реакцию после черепно-мозговой травмы путем ингибирования передачи сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (AKT)/гликогенсинтазы киназы-3 бета (GSK-3β)/ядерного фактора каппа B (NF-kB). ось. 57 Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на то, что соединения, обнаруженные в траве Epimediiможет улучшить неврологическую функцию и уменьшить повреждение нервной системы, хотя молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, недостаточно изучены.
Сетевой фармакологический анализ икариина
Скрининг потенциальных целей
Чтобы выяснить молекулярную основу фармакологических эффектов икариина на основе имеющихся данных, мы создали базу данных молекулярных мишеней при неврологических заболеваниях, включая БА (идентификатор болезни: C0002395, n = 1981), болезнь Паркинсона (БП; идентификатор болезни: C0030567, n=1063), ишемический инсульт (ID болезни: C0948008, n=393), депрессивное расстройство (ID болезни: C0011581, n=740), рассеянный склероз (РС; ID болезни: C0026769, n=1105), глиобластома ( идентификатор заболевания: C0017636, n=1936) и спастических параплегий (идентификатор заболевания: C0037772, n=312) с использованием базы данных DisGeNET v6.0 ( https://www.disgenet.org/ ). 58 , 59 В предыдущем отчете 59 219 мишеней икариина были предсказаны с помощью PharmMapper ( http://lilab-ecust.cn/pharmmapper/), репозиционирование лекарств и побочная реакция через химико-белковый интерактом ( https://cpi.bio-x.cn/drar/ ), TargetNet ( http://targetnet.scbdd.com/ ) и ChemMapper ( http:// lilab-ecust.cn/chemmapper/ ) после устранения дубликатов (Рисунок 1). Пересечение каждого заболевания с икариином выявило 72 мишени при БА, 33 при БП, 15 при ишемическом инсульте, 32 при депрессивном расстройстве, 29 при РС, 73 при глиобластоме и 2 при спастической параплегии (дополнительная таблица S1 ) ; все они были стандартизированы в соответствии с названиями их генов путем поиска в базе данных UniProtKB ( https://www.UniProt.org/ ) с «Homo sapiens» в качестве вида. 60 Взаимодействия соединение-мишень определяли с использованием программного обеспечения Cytoscape v3.7.2 ( https://cytoscape.org/ ) и показаны на рис.Рисунок 1.
Комплексно-целевое взаимодействие. Круглые узлы представляли мишени, а ромбические узлы представляли икариин. Края представляли взаимодействия между икариином и мишенями.
Построение сети белок-белкового взаимодействия (PPI)
Поскольку белки, участвующие в биохимических процессах, образуют макромолекулярные комплексы для выполнения биологических функций, изучение взаимодействия икариина с различными белками и их сетями важно для характеристики его фармакологической активности. Мы построили сеть PPI, как описано в нашей предыдущей работе. 19 Все 219 предполагаемых мишеней икариина были введены в инструмент поиска для поиска взаимодействующих генов/белков (v 11.0 ( https://string-db.org/ ) для получения соответствующей информации о взаимодействиях белков с представленными генами и взаимодействиями. как узлы сети и линии соответственно.61Минимальная оценка была установлена на максимальное значение достоверности 0,9; и белки, которые не были связаны ни с какими другими в сети, были удалены. Мы получили сеть PPI, содержащую 216 узлов (представляющих активные белки) и 364 ребра (представляющих взаимодействия между активными белками и другими белками) (Рисунок 2Б). Средняя степень узла составила 3,37, а средняя центральность промежуточности — 0,435. На основании значения критической степени ≥9 в качестве узлов сети были выбраны 30 целей (Рисунок 2А). Ценность белков-концентраторов оценивалась на основе степени центральности, промежуточности и близости. Роль этих мишеней при различных заболеваниях подробно обсуждается ниже.
Сеть PPI для анализа икариина и хаба. ( A ) Центральность целей оценивалась в соответствии со степенью центральности, центральностью промежуточности и центральностью близости, которые демонстрировали вариации с точки зрения значений оси x, цветов узлов и размеров узлов. ( B ) Узлы обозначали белки, а ребра представляли белок-белковые ассоциации. Голубой край указывает на то, что взаимодействие было из курируемой базы данных, а фиолетовый край был определен экспериментально. Зеленые, красные и синие края представляли взаимодействия, о которых судили по соседству генов, слияниям и совпадениям соответственно.
Генная онтология (GO) Анализ
GO — это международная стандартизированная система классификации функций генов по трем категориям, а именно: клеточный компонент, молекулярная функция и биологический процесс. 62 Категория биологических процессов лучше всего отражает изменения в биологических функциях организма. Сначала мы сопоставили все 219 мишеней икариина с онтологией биологического процесса GO в базе данных GO ( http://www.geneontology.org/ ;Рисунок 3и дополнительную таблицу S3 ). Количество генов рассчитывали для каждого термина GO, а значимость обогащения по сравнению с фоновым геномом оценивали с помощью гипергеометрического теста и подвергали коррекции частоты ложных открытий (FDR). FDR ≤ 0,05 был установлен в качестве порога для значительного обогащения. Данные были собраны с помощью плагинов ClueGO и CluePedia Cytoscape. 63–65
Целевые гены икариина сопоставляются с терминами биологического процесса во время анализа обогащения GO с использованием Cytoscape, оснащенного плагинами ClueGO и CluePedia. ( A ) Столбцы показывают процент генов в терминах GO. ( B ) Каждый узел представляет термин GO, а его размер представляет значимость. Край указывает на наличие общих генов: более тонкая линия указывает на меньшее перекрытие. ( C ) Различные функциональные группы терминов GO были отражены разными цветами узлов и показаны на круговой диаграмме. ** Означает р<0,01.
Эффекты икариина на биологические процессы были в основном связаны со следующими функциональными группами: метаболический процесс пуринсодержащих соединений, клеточный ответ на кислородсодержащее соединение, клеточный ответ на активные формы кислорода (АФК), ингибирование аденилатциклазы, сопряженный с G-белком рецептор. сигнальный путь, регуляция роста органов, реакция на лекарство и фосфорилирование пептидилсерина (Рисунок 3С). Мы заметили, что термины, связанные с регуляцией функции нервной системы, показали более высокий уровень обогащения; они включали сенсорное восприятие боли, путь опиоидных рецепторов, активность опиоидных рецепторов, сигнальный путь серотонинового рецептора и сигнальный путь серотонинового рецептора, связанный с G-белком. Кроме того, было несколько биологических процессов, связанных с метаболизмом липидов, реакцией на АФК, передачей сигналов, связанных с апоптозом, регуляцией иммунных клеток и клеточным циклом.Рисунок 3Аии Б).Б). Эти результаты показывают, что икариин действует на гены, участвующие в функционировании нервной системы.
Чтобы прояснить влияние икариина на ангиогенез, мы идентифицировали значительно обогащенные термины GO, связанные с этим процессом; 66 термины были изображены в визуальной форме с использованием программного обеспечения R v3.6.1 ( http://www.r-project.org ) с пакетами clusterProfiler и ggplot2 (Рисунок 4).
Пузырьковая диаграмма показывает значительно расширенные термины биологических процессов, которые относятся к процессам ангиогенеза. Термины биологического процесса были показаны на оси y, фактор обогащения аннотированных генов был представлен на оси x, размер термина представлял номер гена, а цвет указывал на значение FDR.
Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG) Путь анализа
Анализ путей KEGG ( http://www.genome.jp/kegg/ ) может обеспечить дополнительное понимание биологических функций генов. 67 Анализ путей KEGG икарииновых мишеней выявил значительное обогащение метаболических путей или путей передачи сигналов; рассчитанные значения p были подвергнуты коррекции FDR на основе порогового значения p≤0,05, а данные были собраны с использованием плагинов ClueGO и CluePedia. 68 , 69 Гены-мишени, которые были общими как для болезни, так и для икариина, также были подвергнуты анализу пути KEGG. Не было получено результатов для ишемического инсульта и рассеянного склероза из-за ограниченного числа общих целей и строгого критерия значимости. Результаты обогащения пути KEGG для AD и глиобластомы показаны наРисунки 5ии6,6, соответственно, с отсечкой фильтрации ≥ 40; результаты, которые не показаны на рисунках, можно найти в дополнительной таблице S2 . Пакет ClusterProfiler программного обеспечения R, доступный на сайте Bioconductor ( https://www.bioconductor.org/ ), использовался для создания графиков аннотаций KEGG (Рисунок 6А). 70 , 71
Анализ обогащения KEGG и картирование путей. ( A ) Функционально сгруппированная сеть обогащенных категорий была создана для генов-мишеней с использованием ClueGO и CluePedia. Термины пути были представлены в виде узлов, цвет узла представлял информацию о группировке, а размер узла представлял значимость обогащения термина. ( B ) Столбики показывают процент генов в терминах пути. * означает р<0,05, ** означает р<0,01. ( C ) Диаграмма Венна показала пересечение целей AD и икариина.
Анализ обогащения KEGG и аннотация пути. ( A ) Карта пути KEGG: hsa05200, путь развития рака, Homo sapiens (человек). Красными прямоугольниками отмечены белки или пути, на которые нацелен икариин. ( B ) Столбики показывают процент генов в терминах пути во время анализа обогащения KEGG. *Означает р<0,05, **Означает р<0,01. ( C ) Диаграмма Венна показала пересечение мишеней глиобластомы и икариина.
Терапевтические механизмы икариина при заболеваниях нервной системы: обзор литературы и сетевой фармакологический анализ
Потенциальные мишени икариина при неврологических заболеваниях
Было обнаружено, что некоторые мишени икариина играют ключевую роль в патогенезе или лечении заболеваний нервной системы. Например, икариин может регулировать GSK-3β, конститутивно активную серин/треонин-протеинкиназу, которая связана с патофизиологией БА, БП и аффективных расстройств (например, депрессивного расстройства) 72–74 и была идентифицирована как узловая в сети ИПП икариина (Рисунок 7). Было продемонстрировано, что аномальная активация GSK-3β ускоряет процесс патологии БА у пациентов с БА. 75 Амилоид (A)β и белок-предшественник амилоида (АРР), а также гиперфосфорилированный тау-белок участвуют в патогенезе БА. 76 GSK-3β регулирует продукцию Aβ, препятствуя расщеплению APP, 77 в то время как ингибирование GSK-3β снижает опосредованное β-секретазой (BACE1) расщепление APP посредством механизма, включающего передачу сигналов ядерного фактора (NF)-κB, тем самым облегчая Aβ-патологию. 78 GSK-3β контролирует многочисленные сигнальные пути в головном мозге, которые способствуют гиперфосфорилированию тау и дегенерации нейронов и препятствуют нормальной синаптической пластичности. 79Интересно, что включения AD также наблюдались в мозге БП. 72 У пациентов с БП гиперфосфорилированный тау имеет тенденцию агрегировать в черной субстанции в дополнение к другим областям мозга. 80 , 81 Повышенная активность GSK-3β коррелировала с присутствием гиперфосфорилированных агрегатов тау, что свидетельствует о том, что GSK-3β отвечает за фосфорилирование тау при БП, как и при БА. 72 Стабилизация GSK-3β является золотым стандартом фармакологического лечения расстройств настроения. 82 Снижение фосфорилирования GSK-3β в тромбоцитах пациентов, получавших лечение от депрессии, подтверждает представление о том, что GSK-3β вносит вклад в патофизиологию депрессивного расстройства. 74Фактически было показано, что ингибирование активности GSK-3β влияет на эффективность терапии антидепрессантами. 73 , 74 GSK-3β также играет критическую роль в онкогенезе глиобластом посредством фосфорилирования lysine demethylase (KDM)1A. 83 Воспаление также регулируется GSK-3β при нейродегенеративных заболеваниях: сверхэкспрессия GSK-3β стимулирует выработку специфических цитокинов в головном мозге и создает провоспалительную среду, вредную для незрелых нейронов. 84–86 Поскольку икариин частично ингибирует GSK-3β за счет активации сигнального пути PI3K/AKT, 76мы предполагаем, что икариин может улучшать AD, PD, депрессивное расстройство и глиобластому, облегчая патологию Aβ, а также нейровоспаление посредством ингибирования GSK-3β.
График UpSet для пересечения целей семи заболеваний нервной системы. Синяя полоса слева на каждом рисунке представляет количество целей семи заболеваний нервной системы, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемический инсульт, депрессивное расстройство, рассеянный склероз, глиобластому и наследственную спастическую параплегию. Темные точки в матрице в нижней части каждого рисунка представляют пересечения семи заболеваний нервной системы, а желтые полосы вверху представляют целевое число, связанное с семью заболеваниями нервной системы.
Болезнь Альцгеймера
БА — необратимое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ухудшением когнитивных функций и памяти. В этиологию БА вовлечены различные факторы, такие как аномальная агрегация белков, окислительный стресс, нарушение регуляции гомеостаза кальция, дегенерация нейронов и синапсов и нейровоспаление. 76 , 87 Icariin может облегчать симптомы AD, регулируя продукцию Aβ, фосфорилирование тау, окислительный стресс и гомеостаз кальция. 76
Патогенез БА связан с накоплением в головном мозге Аβ и гиперфосфорилированного тау. Aβ высвобождается из APP с помощью BACE1, мембраносвязанных протеаз и γ-секретазы. 88 , 89 Icariin снижает нагрузку и отложение Aβ за счет ингибирования экспрессии как APP, так и BACE1. 89 Икариин противостоит негативному влиянию Aβ на синаптическую пластичность посредством модуляции мозгового нейротрофического фактора (BDNF)/тропомиозинового рецептора киназы B/AKT. 90 Гиперфосфорилирование изменяет суммарный заряд тау-белка и конформацию области связывания микротрубочек, что приводит к отделению тау от микротрубочек и его накоплению в нейронах и агрегации в виде нейрофибриллярных клубков. 91. Икариин смягчает симптомы БА, снижая уровни Aβ и гиперфосфорилированного тау.
Известно также, что окислительный стресс вносит вклад в патогенез БА. 92 Было показано, что икариин противодействует H 2 O 2 -индуцированной нейротоксичности, подавляя выработку АФК и повышая уровни экспрессии антиоксидантных ферментов каталазы и пероксиредоксина (PRDX)1 посредством активации сиртуина (SIRT)1. 93 В первичной микроглии икариин ослаблял индуцированный липополисахаридом (ЛПС) окислительный стресс и снижал уровни АФК дозозависимым образом. 94 Он защищал от нарушений обучения и памяти, вызванных повышенной активностью супероксиддисмутазы и снижением уровня малонового диальдегида 95и отменил вызванную перегрузкой железом реакцию Фентона и окислительный стресс, тем самым уменьшая перекисное окисление липидов и стимулируя активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. 96 Таким образом, икариин облегчает симптомы БА, уменьшая окислительный стресс.
Нарушение регуляции кальция связано с прогрессированием болезни Альцгеймера; неспособность нейронов поддерживать гомеостаз Ca 2+ является общим признаком связанных со старением нейродегенеративных патологий. 87 Было обнаружено, что икариин ослабляет повреждение нейронов в зависимости от концентрации, предотвращая увеличение концентрации внутриклеточного кальция. 95
Мы идентифицировали 72 гена-мишени, общие для икариина и БА (Рисунок 5С). Результаты анализа обогащения пути KEGG показали, что икариин может смягчать БА путем модулирования сигнального пути фактора некроза опухоли (TNF) через члена суперсемейства рецепторов TNF (TNFR) (TNFRSF)1A вместе с митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK)14, и ГСК-3β (Рисунок 5Аии Б).Б). ФНО был связан с синаптической дисфункцией при снижении когнитивных функций, связанном с БА. 97 TNFR1, как было показано, опосредует Aβ-индуцированную гибель нейронов при AD и участвует в амилоидогенезе, регулируя BACE1, фермент, который процессирует APP. 96 Поскольку известно, что икариин блокирует секрецию TNF-α, 98 мы предположили, что икариин ингибирует сигнальный путь TNF, а TNFRSF1A предотвращает прогрессирование болезни Альцгеймера.
Система аутофагия-лизосома играет важную роль в патогенезе БА. 99 Генетический дефицит MAPK14 стимулировал аутофагию, что приводило к уменьшению амилоидной патологии посредством усиленной аутофагически-лизосомной деградации BACE1. 99 Таким образом, подавление активности MAPK14 является потенциальной терапевтической стратегией для смягчения нейродегенерации при AD. Сообщалось, что икариин ингибирует экспрессию белка MAPK14. 100 Эти находки и результаты анализа обогащения пути KEGG предполагают, что икариин оказывает нейропротекторный эффект при БА, модулируя аутофагию-лизосомную систему посредством MAPK14.
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона, характеризующаяся моторными симптомами тремора, брадикинезии и постуральной неустойчивости, является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием после БА. 101 , 102 Патологические изменения при БП обычно вызываются потерей дофаминергических нейронов и истощением запасов дофамина. 103
Икариин может уменьшать симптомы болезни Паркинсона с помощью нескольких механизмов. Нейровоспаление является основным патологическим событием при БП. 17 Nrf2 является ключевым регуляторным фактором эндогенных защитных систем; активация передачи сигналов Nrf2 ингибирует выработку провоспалительных факторов и уменьшает воспаление. 17 , 104 Микроглия представляет собой резидентные иммунные клетки головного мозга, которые высвобождают различные провоспалительные и цитотоксические факторы, которые могут повреждать дофаминергические нейроны, что в конечном итоге приводит к БП. 105 Было обнаружено, что икариин смягчает провоспалительный ответ микроглии путем подавления передачи сигналов NF-κB, тем самым защищая дофаминергические нейроны от повреждения. 14
Анализ обогащения пути KEGG выявил несколько модулей, общих для икариина и PD ( дополнительная таблица S2 ). Основываясь на результатах сетевого фармакологического анализа, терапевтические эффекты икариина при БП, вероятно, связаны с RAC-альфа-серин/треонин-протеинкиназой (AKT1), MAPK14, простагландин-эндопероксидсинтазой (PTGS)2 (также известной как циклооксигеназа [COX ]2) и ГСК-3β. БП связана с дисфункцией нигростриарной дофаминергической системы. 106 Путь PI3K/AKT модулирует антиапоптотический белок В-клеточной лимфомы (Bcl)-2 в дофаминергических нейронах 107активированный AKT способствует транскрипции и посттранскрипционной активации Bcl-2. Поскольку сообщалось, что активация AKT коррелирует с защитным действием икариина на нигростриарную систему, 107 икариин может воздействовать на активность AKT/Bcl-2 при БП. Как упоминалось ранее, нейровоспаление способствует развитию и прогрессированию БП. 107 Сигнальный путь p38 MAPK играет ключевую роль в активации и ответе микроглии, что приводит к нейровоспалению и дегенерации дофаминергических нейронов. 108 Фосфорилирование и активация MAPK 14 приводит к усилению регуляции PTGS2, критического фермента в патогенезе БП; 109 , 110это индуцирует воспалительную реакцию, которая вызывает дегенерацию дофаминергических нейронов посредством активации caspase 3. 111 Сверхэкспрессия PTGS2 также стимулирует пролиферацию реактивной глии, что увеличивает деградацию коллагена. 109 , 111 Как показали результаты нашего сетевого фармакологического анализа, икариин ингибирует активацию MAPK14 и экспрессию PTGS2 14 , 112 и, таким образом, может подавлять нейровоспаление и улучшать симптомы БП.
Ишемический приступ
Ишемический инсульт связан с высокой инвалидизацией и смертностью и является одной из ведущих причин смерти во всем мире. 113 Острое повреждение головного мозга при инсульте вызывается преходящим ограничением кровоснабжения головного мозга с последующей перфузией и сопутствующей реоксигенацией. 114 Икариин может оказывать терапевтическое действие, влияя на процесс ишемии/реперфузии. 93
Генерация АФК является начальным этапом повреждения головного мозга после церебральной ишемии/реперфузии. 115 АФК вызывают окислительный стресс, активируя несколько сигнальных путей, реагируют и вызывают повреждение липидов, белков и ДНК. 116 , 117 Никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и НАД фосфат (НАДФ) необходимы для поддержания внутриклеточного баланса между образованием АФК (что обеспечивает восстановительную среду для клеточной активности) и нейтрализацией (которая поддерживает энергетический гомеостаз). 118 , 119 Икариин может защищать от повреждения головного мозга, связанного с ишемией, за счет снижения окислительного стресса, вызванного НАДФН, и вызванного НАДН повышения уровня АФК. 120Было показано, что икариин ингибирует НАДФН-оксидазу (Nox) 2 120 , 121 за счет уменьшения времени полужизни белка, тем самым подавляя выработку АФК, облегчая гиперплазию гладкомышечных клеток головного мозга и ремоделирование после ишемического инсульта. 120 Постинсультный ангиогенез более подробно обсуждается ниже. Ключевой мишенью Nox является коактиватор транскрипции, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR)-гамма-коактиватор (PGC)-1α, который регулирует экспрессию генов, участвующих в энергетическом метаболизме. 122 PGC-1α напрямую регулируется SIRT1 посредством фосфорилирования и деацетилирования; 123 Между тем, SIRT1 активируется икариином, 93который стимулирует транскрипционную активность PGC-1α в метаболизме нейронов и смягчает митохондриальную дисфункцию, индуцируя активацию деацетилазы SIRT1. 116 Кроме того, икариин снижал уровни АФК и отек головного мозга после окклюзии средней мозговой артерии путем ингибирования высвобождения лактатдегидрогеназы, тем самым снижая уровень малонового диальдегида и повышая активность супероксиддисмутазы. 95 , 124
Воспаление способствует патофизиологии AD, церебральной травмы, кардиомиопатии, атеросклероза и инсульта. 125–128 Экспрессия медиаторов воспаления, включая интерлейкин (IL)-1β и трансформирующий фактор роста (TGF)-β1, повышается во время ишемии. 129 NF-κB является важным транскрипционным фактором воспалительной реакции, 130 PPAR α и PPAR γ подавляют воспаление, ингибируя путь NF-κB, который опосредует транскрипцию медиаторов воспаления. 131 , 132 В одном исследовании икариин не только уменьшал экспрессию IL-1β и TGF-β 1 дозозависимым образом, но также действовал как агонист PPARα и PPARγ и блокировал активацию NF-κB, чтобы противодействовать эффектам ишемический приступ133 , включая неврологическую дисфункцию и инфаркт. 133 Кроме того, энергетическая недостаточность во время ишемического инсульта вызывает выброс глутамата; 134 Эксайтотоксичность глутамата и ацидоз вызывают повреждение головного мозга через механизмы, основанные на мембранных рецепторах, и, как следствие, токсичность Ca 2+ . 135 Как блокатор кальциевых каналов икариин может отменить этот эффект. 136 , 137
Результаты сетевого фармакологического анализа показали, что икариин обладает терапевтическим потенциалом для лечения ишемического инсульта ( дополнительная таблица S1 ). Нарушение ГЭБ играет ключевую роль в прогрессировании и обострении повреждения головного мозга после инсульта. 138 Матриксная металлопротеиназа (ММР)-2 опосредует деградацию белков плотных контактов, таких как окклюдин и клаудин-5. 139 Икариин защищает ГЭБ за счет снижения уровня белка ММР-2, 140 , 141 механизм, который может иметь отношение к лечению ишемического инсульта. Известно, что циклинзависимая киназа (CDK)5 способствует ишемическому повреждению и индуцированной инсультом гибели нейронов, а также усиливает эксайтотоксичность, вызванную ишемией. 142Икариин ингибирует экспрессию CDK2 и CDK4; 143 в нашем анализе CDK5 был идентифицирован как мишень икариина, что требует дальнейшего изучения в контексте лечения инсульта.
Депрессивное расстройство
Стресс может влиять на возникновение и развитие депрессивного расстройства и изменять нейроэндокринную функцию, стимулируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГН), что приводит к высвобождению кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) из гипоталамуса, что, в свою очередь, способствует высвобождению адренокортикотропный гормон и глюкокортикоиды, такие как кортизол. 35 В хронической непредсказуемой стрессовой модели депрессии икариин оказывал антидепрессивное действие за счет снижения уровней CRF и кортизола в сыворотке и ингибирования активности моноаминоксидазы A и B в мозге, что повышало уровни моноаминовых нейротрансмиттеров в мозге. 44Было также показано, что икариин увеличивает экспрессию глюкокортикоидного рецептора и рецептора серотонина 1А (HTR1A) в гиппокампе и префронтальной коре, тем самым обращая вспять хронический легкий стресс, 144 и частично обращая вспять вызванное хроническим легким стрессом увеличение сыворотки и глюкокортикоид-индуцируемой киназы (SGK) 1 и уровни FK506-связывающего белка (FKBP) 5 в гиппокампе и префронтальной коре. 144 Кроме того, икариин обращал вызванное кортикостероном снижение метаболизма глюкозы, аминокислот и липидов. 35 Таким образом, икариин может облегчать депрессивное расстройство, реверсируя метаболические нарушения в головном мозге.
Уровни провоспалительных цитокинов повышены в мозге и крови пациентов с депрессией и усугубляют депрессивные симптомы за счет усиления окислительного стресса и ингибирования передачи сигналов BDNF. 44 Икариин обращал индуцированное кортикостероном снижение уровня BDNF в гиппокампе и уменьшал время неподвижности крыс в тесте принудительного плавания; 35 снижал уровни провоспалительных факторов в гиппокампе крыс в условиях стресса путем ингибирования Nod-подобного рецепторного белка (NLRP) 3 инфламмасомы и сигнальной оси каспазы 1; 145 и снижал экспрессию белка высокоподвижной группы (HMGB) 1 в гиппокампе и облегчал его транслокацию в ядро посредством активации Toll-подобного рецептора (TLR)4/X-box-связывающего белка (XBP) 1/NF- сигнализация κB.146
Считается, что гиперактивация микроглии играет существенную роль в патогенезе депрессивного расстройства. Блокируя передачу сигналов p21-активированной киназы (PAK)1/IκB kinase (IKK)/NF-κB и c-Jun N-концевой киназы (JNK)/p38, икариин ингибировал высвобождение и экспрессию провоспалительных факторов, таких как оксид азота, простагландин. E-2, PTGS2, TNF-α, IL-1β и IL-6 в микроглии, активированной ЛПС. 147 В исследовании in vivo на крысах, получавших LPS, икариин облегчал память и нарушения пространственного обучения за счет увеличения экспрессии TNF-α, IL-1β и PTGS2 в головном мозге. 148 Эти результаты дают представление о молекулярных механизмах, лежащих в основе терапевтических эффектов икариина при расстройствах, связанных с нейровоспалением.
Икариин также может оказывать антидепрессивное действие посредством регуляции метаболизма и нейротрансмиссии. Например, икариин снижал уровни метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR) 1 и mGluR 5 и повышал уровень транспортера возбуждающих аминокислот (EAAT) 2 при пренатальном стресс-индуцированном депрессивном расстройстве, 149 и обращал вызванное кортикостероном снижение уровня глюкозы , аминокислотный и липидный обмен. 44
Антидепрессантная функция икариина была подтверждена результатами анализа обогащения пути KEGG генов-мишеней, общих для икариина и депрессивного расстройства, которые в основном были связаны с эстрогеном, MAPK14, AKT1, рецептором эстрогена альфа и бета (ESR1 и ESR2, соответственно). и сигнальные пути GSK-3β ( дополнительная таблица S2 ). Гибель нейронов в гиппокампе, индуцированная кортикостероном, связана с депрессией; 150 более того, активация MAPK14 играет критическую роль в индуцированном кортикостероном апоптозе, тогда как передача сигналов PI3K/AKT связана с выживанием нейронов. 151 Нейропротекторный эффект икариина при депрессии может заключаться в блокировании MAPK14 и активации пути PI3K/AKT. 112 , 152Сигналы СОЭ опосредуют восприимчивость к депрессии и могут влиять на реакцию на антидепрессанты. 153 ESR1 играет важную роль при депрессии, особенно у женщин, а специфические варианты гена связаны с тяжелыми депрессивными симптомами; 154 , 155 между тем, сверхэкспрессия ESR1 в прилежащем ядре повышает стрессоустойчивость у обоих полов. 156 ESR2 может способствовать десенсибилизации передачи сигналов HTR1A и, таким образом, способствовать антидепрессантному ответу, предполагая, что он может быть терапевтической мишенью при лечении депрессивного расстройства. 154Икариин активирует сигнальный путь ESR1; наш сетевой фармакологический анализ показал, что его антидепрессивный эффект может быть связан с регуляцией передачи сигналов эстрогена. 155 , 157 С другой стороны, снижение фосфорилирования GSK-3β, обнаруженное в тромбоцитах пациентов, получавших лечение от депрессии, указывает на то, что гиперактивация GSK-3β способствует патофизиологии депрессивного расстройства; это подчеркивается наблюдением, что блокирование активности GSK-3β усиливает эффекты терапии антидепрессантами. 75 , 158 Сообщалось, что икариин частично ингибирует GSK-3β путем активации пути PI3K/AKT, 76 что может быть механизмом, с помощью которого он облегчает депрессивные симптомы.
Рассеянный Склероз
РС представляет собой аутоиммунное воспалительное заболевание, поражающее ЦНС, с клиническими проявлениями, такими как мышечная слабость, нарушения чувствительности, когнитивные нарушения и утомляемость. 159 , 160 Считается, что РС вызывается демиелинизацией аксонов, индуцируется Т-клетками 161 и имеет 2 стадии: раннее воспаление, ответственное за рецидивирующе-ремиттирующее заболевание, и отсроченную нейродегенерацию в результате безрецидивного прогрессирования. 162 , 163 Икариин может потенциально смягчать симптомы РС путем подавления иммунных клеток: при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ), широко используемой модели РС на животных, икариин уменьшал пул хелперных Т-клеток 1 типа (Th1) и Th17-клеток и ингибировал Т-лимфоциты. пролиферацию и дифференцировку клеток.164
Гиперактивация оси HPA была связана с патогенезом рассеянного склероза. 165 , 166 Повышенный уровень кортикостерона был связан с усилением воспаления в модели EAE и ремиелинизацией бляшек у пациентов с рассеянным склерозом в клинических испытаниях. 166 Было показано, что при ЭАЭ икариин модулирует ось HPA и ESR2, снижает уровень кортикостерона и вызывает активацию глюкокортикоидных рецепторов в белом веществе головного мозга. 167 В другом исследовании икариин улучшал симптомы ЭАЭ за счет снижения уровня кортикостерона и ингибирования воспаления и апоптоза. 167 Восстановление поврежденной миелиновой оболочки и аксонов происходит во время ремиссии на рецидивирующе-ремиттирующей стадии рассеянного склероза; 168в течение этого периода икариин ускорял восстановление миелина и восстановление аксонов, стимулируя выработку нейротрофического фактора и олигодендрогенез в модели РС, индуцированной купризоном. 169
Сетевой фармакологический анализ идентифицировал аннексин (ANX) A1 и рецептор гистамина H1 (H1R) в качестве потенциальных медиаторов терапевтических эффектов икариина при РС ( дополнительная таблица S1 ). ANXA1 является эндогенным регулятором глюкокортикоидов, который оказывает противовоспалительное действие, контролируя миграцию лейкоцитов, фагоцитоз макрофагов и апоптоз нейтрофилов. 170 В клиническом исследовании уровень ANXA1 был обратно пропорционален риску РС, и пациенты с более низкой экспрессией ANXA1 имели более серьезные нарушения, которые, возможно, были связаны с потерей противовоспалительной активности ANXA1. 171 H1R активируется при хронических поражениях рассеянного склероза; 172сообщалось, что H1R и передача сигналов гистамина повышают восприимчивость к ЭАЭ за счет изменения эффекторных ответов антиген-специфических Т-клеток, иммунной функции и проницаемости ГЭБ. 173 Поскольку сообщалось, что фармакологическое воздействие на H1R улучшает ЭАЭ, 174 мы предполагаем, что икариин ингибирует эффекторные ответы Т-клеток, подавляя H1R в эндотелиальных клетках. Таким образом, икариин может улучшать симптомы рассеянного склероза, воздействуя на ANAX1 и H1R.
Глиобластома
Икариин играет противоопухолевую роль при многих видах рака, включая гепатоцеллюлярную карциному, мелкоклеточный рак легкого, меланому, рак желудка, рак молочной железы и колоректальный рак. 180-183 Мультиформная глиобластома (GBM) является одной из наиболее инвазивных, фатальных и резистентных к лечению солидных опухолей 184 и характеризуется неконтролируемой пролиферацией, ангиогенезом и уклонением от апоптоза. Метастазирование и инвазия ГБМ связаны со снижением выживаемости и плохим прогнозом. 185–188В нашем сетевом фармакологическом анализе модули икариина были тесно связаны с уклонением от апоптоза, усиленным ангиогенезом и пролиферацией клеток при глиобластоме; и результаты анализа обогащения пути KEGG генов-мишеней, общих для икариина и глиобластомы, показали, что икариин регулирует клеточный цикл, клеточное старение и апоптоз, тем самым способствуя возникновению, развитию и прогрессированию опухолей, включая глиобластому.Рисунок 6Б).
Икариин подавляет рост опухолевых клеток человека, вмешиваясь в многочисленные сигнальные пути, которые имеют решающее значение для роста, инвазии и апоптоза опухолевых клеток. Было показано, что икариин оказывает противоопухолевое действие, индуцируя апоптоз через митохондриально-опосредованный сигнальный путь и подавляя NF-κB, что сопровождается снижением уровней Bcl-2 и Bcl-2 extra-large (Bcl-xL). 176 , 189 , 190 Также сообщалось, что он ингибирует рост раковых клеток, индуцируя остановку клеточного цикла в фазах G2/M и G0/G1 в клетках карциномы желчного пузыря и колоректального рака, соответственно. Ингибирование ангиогенеза может предотвратить инвазию опухоли и метастазирование. 191Икариин проявлял антиангиогенные эффекты в моделях ксенотрансплантатов опухолей, включая гепатоцеллюлярную карциному и почечно-клеточную карциному, 192 и подавлял миграцию и инвазию опухолевых клеток, регулируя путь Rac1-зависимого вазодилататорно-стимулированного фосфопротеина (VASP). 193 Икариин также усиливал действие противоопухолевых препаратов и лучевой терапии; в одном исследовании комбинация икариина и гемцитабина приводила к усилению противоопухолевого эффекта по сравнению с каждым препаратом по отдельности, 194 подчеркивая его терапевтический потенциал в лечении рака.
Мы обнаружили, что 73 гена-мишени являются общими для икариина и глиобластомы.Рисунок 6С). Результаты анализа обогащения пути KEGG показали, что противоопухолевые функции икариина могут включать сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), провирусный сайт интеграции вируса мышиного лейкоза Молони (PIM)1, CDK2, CDK4, PTGS2, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). ), и MMP-2, среди прочих факторов (Рисунок 6Аии Б).Б). Уклонение от апоптоза необходимо для инициации и развития опухоли; таким образом, индукция апоптоза является обычной противораковой стратегией. 198 PIM1, который сверхэкспрессируется при различных видах рака человека, модулирует сигнальные события, которые способствуют росту и выживанию клеток. Путем фосфорилирования киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK) 1, по Ser83, PIM1 ингибировал ASK1-опосредованное фосфорилирование киназы p38 и повышал выживаемость клеток рака легких человека H1299. 196 Поскольку было показано, что икариин подавляет экспрессию PIM1 и индуцирует апоптоз в клеточных линиях острого промиелоцитарного лейкоза, 197 мы предполагаем, что он может ингибировать прогрессирование GBM, стимулируя апоптоз.
Чрезмерная пролиферация опухолевых клеток связана с худшим прогнозом при ГБМ. 198 Cyclin E2 опосредует переход от G0/G1 к S-фазе посредством фосфорилирования ретинобластомы (Rb) и связывания CDK2. 199 , 200 PIM1-опосредованное фосфорилирование тирозинфосфатазного цикла клеточного деления (CDC) 25A активирует CDK2/циклин E, чтобы стимулировать пролиферацию клеток, способствуя переходу клеточного цикла от G1 к S фазе. 199 , 200 CDK4 также играет важную роль в регуляции фазы G0/G1 и фазового перехода G1/S и, как сообщалось, нарушается регуляция при GBM. Было показано, что икариин ингибирует экспрессию PIM1, циклина E, CDK2 и CDK4. 197 , 201Основываясь на этих выводах и результатах нашего анализа обогащения пути KEGG, мы предполагаем, что икариин ингибирует GBM, блокируя пролиферацию опухолевых клеток, возможно, посредством негативной регуляции PIM1, CDK2 и CDK4.
Ангиогенез способствует развитию и прогрессированию опухоли. 186 Как упоминалось выше, икариин продемонстрировал антиангиогенный эффект при некоторых заболеваниях. PTGS2 высоко экспрессируется при различных видах рака человека, связанных с ангиогенезом. Амплификация гена EGFR является наиболее распространенным генетическим изменением при первичной глиобластоме, а высокая экспрессия EGFR наблюдается во многих первичных опухолях человека. 202 Гиперактивированный EGFR может фосфорилировать белок специфичности (SP) через сигнальный путь p38 MAPK, что приводит к усилению регуляции PTGS2 и усилению секреции VEGF, что стимулирует ангиогенез. 175 , 177 Ингибирование передачи сигналов EGFR и подавление VEGF и PTGS2 с помощью икариина также предоставляют косвенные доказательства его антиангиогенной активности.203 , 204
Диффузная инвазия клеток является отличительной чертой глиобластомы, которая способствует ее летальности. Было обнаружено, что повышенная регуляция MMP-2 коррелирует с более высокой злокачественностью глиомы, тогда как ее пониженная регуляция снижает инвазию опухоли. Было показано , что EGFR индуцирует активацию ММП во внеклеточном матриксе, что приводит к деградации компонентов базальной мембраны и инвазии раковых клеток в окружающие ткани и кровеносные сосуды. Сообщалось, что икариин ингибирует экспрессию EGFR и MMP-2, 179 что может предотвратить диффузную клеточную инвазию при глиобластоме, основываясь на результатах сетевого фармакологического анализа.
Спастическая параплегия
Наследственные спастические параплегии представляют собой генетически гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся зависимой от длины дегенерацией корково-спинномозгового пути и дорсального столба. 205 У пациентов проявляются основные клинические признаки двусторонней спастичности нижних конечностей, гиперрефлексии и разгибательных подошвенных реакций. 206 Наследственные спастические параплегии могут возникать в младенчестве, детстве, подростковом или взрослом возрасте и обычно связаны с аутосомно-доминантным, рецессивным или сцепленным с Х-хромосомой типом наследования. 207В настоящее время нет прямых доказательств того, что икариин оказывает терапевтическое действие при спастической параплегии; однако возможная связь через члена семейства альдегиддегидрогеназы 18 A1 (ALDH18A1) и EGFR была предложена нашим сетевым фармакологическим анализом. Мутации ALDH18A1 вызывают доминантную ( SPG9A ) или рецессивную ( SPG9B ) спастическую параплегию. Синдром Тройера, наследственная спастическая параплегия, представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся патогенными мутациями в гене SPG20 , которые приводят к деградации белка и фенотипу потери функции, который включает зависимую от длины аксонопатию корково-спинномозговых мотонейронов. 208 Сообщалось, что индуцированное метилированием молчание SPG20 активирует сигнальный путь EGFR/MAPK.209 Spartin, многофункциональный белок, кодируемый SPG20, участвует в эндоцитарной доставке EGFR; 209 , так как икариин ингибирует передачу сигналов EGFR, икариин может облегчить наследственную спастическую параплегию, вмешиваясь в функцию спартина.
Заключение
В этом обзоре мы описали традиционное применение и химические компоненты травы Эпимеди , а также резюмировали фармакологические исследования, в которых изучался ее основной активный компонент икариин, который демонстрирует многообещающие терапевтические эффекты при БА, БП, ишемическом инсульте, депрессивном расстройстве, РС, ангиогенезе и глиобластома. Мы также использовали подход сетевой фармакологии для определения мишеней икариина и провели анализ функционального обогащения, чтобы выяснить молекулярную основу эффектов икариина при этих заболеваниях. Наши результаты наряду с текущими данными из литературы обеспечивают основу для будущих исследований механизмов и применения икариина для лечения заболеваний ЦНС.
